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论文研究-基于多标记学习预测药物-靶标相互作用.pdf

发布时间：2022-05-29 发布人：admin 分类：说明书 资料大小：0.80M 资料格式：pdf 举报 版权申诉
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    260 2017，53（15） Computer Engineering and Applications 计算机工程与应用 基于多标记学习预测药物-靶标相互作用 彭利红 1，刘海燕 1，任日丽 1，马 俊 1，王建芬 2 PENG Lihong1, LIU Haiyan1, REN Rili1, MA Jun1, WANG Jianfen2 1. 长沙医学院 信息工程学院，长沙 410219 2. 长沙医学院 药学院，长沙 410219 1.College of Information Engineering, Changsha Medical University, Changsha 410219, China 2.College of Pharmacy, Changsha Medical University, Changsha 410219, China PENG Lihong, LIU Haiyan, REN Rili, et al. Predicting drug-target interactions with multi-label learning. Computer Engineering and Applications, 2017, 53（15）：260-265. Abstract：Drug-target association prediction is researched. PDML based on weak label learning and multi-information fusion is proposed to find new drug-target interactions from human enzymes, ion channels, GPCRs and nuclear receptors. The performance of the proposed method makes better than the methods provided by Yamanishi, RLSMDA, LapRLS and NetCBP in terms of sensitivity, specificity, AUC values and AUPR values except that the AUC values of the model slightly decrease in nuclear receptor dataset compared to LapRLS. The five drug-target interaction pairs with highest scores can be extracted and validated by available public database DrugBank, SuperTarget and KEGG. Key words：drug-target interaction; multi-label learning; multi-information fusion; drug-target interaction network; drug similarity 摘 要：对药物-靶标关联进行了研究，提出基于弱标记和多信息融合的药物-靶标相互作用预测方法 PDML。通过 与其他方法对比和数据库检索验证评估 PDML 模型的性能 ：与 Yamanishi 提出的方法、RLSMDA、LapRLS 及 NetCBP 相比，除在核受体数据集中该方法在 AUC 上的性能比 LapRLS 略有降低之外，模型在敏感性、特异性、AUC 和 AUPR 上的性能均优于其他四种方法 ；提取前 5 个预测分值最高的药物-靶标对，这些药物-靶标对能通过检索 DrugBank、 SuperTarget 和 KEGG 数据库而得到验证。 关键词：药物-靶标相互作用 ；多标记学习 ；多信息融合 ；药物-靶标相互作用网络 ；药物相似性 文献标志码：A 中图分类号：TP39 doi：10.3778/j.issn.1002-8331.1512-0242 1 引言 药物靶标是指与疾病的发生有因果关系或者参与 疾病的发展过程，并通过药物对其进行调节而实现治疗 目的的生物分子[1]。网络药理学技术[2]为寻找药物靶标 提供了全新的手段，其研究结果认为：具有多药理性的 药物可能与多个靶标发生低亲和力相互作用，从而可能 使得该药物对各靶标的作用产生协同，使总效应大于各 单效应之和，从而达到最佳治疗效果[3-4]，利用计算方法 筛选药物靶标不但能够节省资源、缩短药物研发时间， 而且还能减少药物研发带来的风险，因而受到越来越多 的药物研发者的青睐[5-6]。 最近，研究者们基于药物分子的化学结构和靶标分 子的序列特征，借助药物-靶标相互作用网络[7]，通过预 测药物-靶标相互作用来寻找药物的新靶标：Jacob 等[8] 基于SVM定义成对核函数来判别药物-靶标对；Yamanishi 等提出二分图模型[9]和局部二分图模型[10]进行推测；Xia 基金项目：湖南省教育厅优秀青年项目（No.14B023）；湖南省教育厅一般项目（No.13C1108，No.14C0115）。 作者简介：彭利红（1978—），女，博士研究生，副教授，研究方向为机器学习、数据挖掘、生物信息学；刘海燕（1983—），通讯作者， 女，讲师，研究方向为生物信息学，E-mail：yanzaihaitian@163.com；任日丽（1985—），女，讲师，研究方向为人工智能；马 俊（1979—），男，讲师，研究方向为生物信息学；王建芬（1978—），女，讲师，研究方向为药物分析。 收稿日期：2015-12-18 修回日期：2016-04-05 文章编号：1002-8331（2017）15-0260-06 CNKI 网络优先出版：2016-05-27, http://www.cnki.net/kcms/detail/11.2127.TP.20160527.1527.022.html 计算机工程与应用www.ceaj.org
    彭利红，刘海燕，任日丽，等：基于多标记学习预测药物-靶标相互作用 2017，53（15） 261 等[6]为提高模型的泛化能力，基于拉普拉斯最小二乘模 型和药物-靶标相互作用核函数来预测药物的新靶标； Chen 等[11]把药物-药物网络、靶标-靶标网络和药物-靶标 网络整合进一个异构空间，基于随机游走方法推测新靶 标；Cheng 等 [12]基于复杂网络理论，提出网络推断方法 DBSI；Chen 等 [13]在标记数据较少而未标记数据很多的 情况下，提出半监督学习方法 NetCBP。虽然以上这些 方法都能找到已知药物的新靶标，但它们都严重依赖于 药物和靶标的相似性，缺少已知的药物-靶标相互作用 信息，没有经生物化学实验验证的负样本数据[13]。 为此，本文在药物化学结构相似性和药物-靶标相 互作用网络等信息的基础上，分析药物-靶标相互作用 网络的拓扑结构及药物-靶标相互作用数据的稀疏性， 提出基于多标记学习方法 PDML（Prediction Drug-target interaction based on Multi-label Learning）预测未知的 药物-靶标相互作用。 2 数据和模型 2.1 数据 本文用的数据来自 Yamanishi 等[9]提供的来自人类 酶、离子通道、GPCRs、核受体的药物、靶标及其相互作 用 数 据 ，从 http：//web.kuicr.kyoto-u.ac.jp/supp/yoshi/drug- target/下载。Yamanishi 等 [8]首先从 KEGG LIGAND 数 据库[14]中获得药物分子的化学结构，基于 SIMCOMP 公 式[15]计算两个药物分子中相同子结构所的比例，从而得 到药物相似性矩阵 Ssd 。两药物拥有的相同化学子结 构越多，其相似性值越大。 表 1 药物-靶标相互作用数据集 核受体 GPCRs 离子通道 药物数量 靶标数量 药物与靶标相互 作用的数量 54 26 90 223 95 635 酶 445 664 210 204 1 476 2 926 Yamanishi 等[9]从人类核受体、GPCRs、离子通道、酶 中发现 54，223，210 和 445 个药物分别作用于 26，95，204 和 664 个靶标，其相互作用数分别为 90，635，1 476 和 2 926[9-13]。在本实验中，本文使用 Yamanishi 等[8]提供的 数据作为标准数据集以评估模型的性能。 2.2 模型 本文基于多标记学习[16]，综合考虑药物之间的相似 性和药物-靶标相互作用数据的稀疏性，对药物与靶标 之间的关联进行打分排序，根据排序寻找已知药物的新 靶标。 给定 n 个药物和 m 个靶标，若药物 i 作用于靶标 j ，则 xij = 1，否则 xij = 0 ，本文用矩阵 X =[x1,x2,⋯, xn]T 表示标准数据集中药物-靶标的相互作用网络。由 于一种药物可能作用于多个靶标，在药物-靶标相互作 用网络中，药物之间共享的靶标数越多，这两种药物越 相似。因而除了由药物分子的化学结构衡量药物之间 的相似性之外，本文还基于药物-靶标相互作用网络中 药物之间共享的靶标数来衡量药物之间的相似性： Snd(i,j) = x T i xj xi  xj  ,i,j = 1,2,⋯,n （1） 两药物共享的靶标越多，其相似性越大。综合药物 分子结构的相似性和药物-靶标相互作用网络拓扑结构 的相似性得到药物的相似性矩阵： d = Ssd + μSnd S' （2） 其中 Ssd 表示由化学结构得到的相似性，Snd 表示由网 络拓扑结构得到的相似性，参数 μ 用于衡量两者之间的 重要程度： ∑ n ∑ μ = n Ssdij n Sndij i = 1 j = 1 ∑ n ∑ j = 1 i = 1 d 进行归一化后得到： 对 S' Sd = S' dij ∑ n S' k = 1 dik （3） } 用 F =[ f1,f2,⋯,fm] ∈ { 0,1 n × m 表示预测的药物-靶 标相互作用矩阵。 Fij ∈ {0,1} 表示经标签传播后，药物 i 作用于靶标 j 的情况，若值为 1，表示药物 i 作用于靶 标 j ，否则药物 i 与靶标 j 没有关联。 在基于多标记学习的应用中，一般情况下，标签的 正样本数远远少于负样本数，因此对每个标签来说，应 尽可能稀疏地预测正样本。在寻找新的药物-靶标相互 作 用 时 ，本 文 通 过 min εTF.k 来 尽 可 能 稀 疏 地 预 测 这 种 关联，其中，ε 表示值为 1、元素个数为 n 的列向量， F.k 为 标 签 矩 阵 F 的 第 k 列 ( k = 1,2,…,m ，表 示 对 第 k 个 标 签 的 预 测 。 因 而 对 第 k 个 靶 标 ，最 小 化 ∑ (Fik - Fjk)2Sd 等价于要求每个标签的分类边界穿过低 ) i,j 密度区域。因此，F.k 可通过对以下优化问题求解而得到： min f εT f + α∑ ( fi - fj)2Sd + β ∑ ℓ( ) Xij,fi i,j Xij = 1 s.t. f ∈ {0,1}n （4） 其中 α 和 β 为参数，ℓ(∙,∙) 表示损失函数，表示预测的第 i 个药物与第 j 个靶标的相互作用分值与真实值之间的 差值。由于求解公式（1）很困难，因此，把 f 的值域范 围由 {0,1}n 松弛为 [0,1]n 。如果定义损失函数 ℓ(∙,∙) 是 个凸函数，则此预测问题转化为凸优化问题。 基于药物相似性计算拉普拉斯矩阵： L = D - Sd （5） 计算机工程与应用www.ceaj.org
    262 2017，53（15） Computer Engineering and Applications 计算机工程与应用 其中 D 为对角矩阵，第 i 个对角元素值为 di = ∑ 从而公式（4）中的优化问题转换为凸优化问题： j = 1 n Sdij 。 min f f T(αL + βMk) f - 2(βX.k + ε)T f s.t. f ∈[0,1]n （6） 其中 Mk 是对角矩阵： ) = 0 ，得： （7） （8） X1k,X2k,⋯,Xnk =(αL + βMk) f - 2(βX.k + ε)T Mk = diag( 应用拉格朗日定理对公式（6）求解得到： ∂ϕ( f ) ∂f ∂ϕ( f ) 令 ∂f ) fk = 2( -1(βX.k + ε)T,k = 1,2,⋯,m （9） 由于预测到的药物与靶标之间的相互作用分值是 连续的，必须对其离散化。为此，本文定义一个阈值 θ ， 若 Fik ≥ θ ，则 Fik = 1 ，否则 Fik = 0 。根据经验，取阈值 θ 为 0.8。 αL + βMk 算法 1 基于多标记学习预测药物-靶标相互作用 interactions based on PDML（Predicting Drug- target Multi-label Learning and Multi-information Fusion） 输入 药物化学结构相似性矩阵 Ssd ，药物-靶标相 互作用网络 X 输出 新的药物-靶标相互作用矩阵 F 步骤 1 利用公式（1）、（2）和（3）计算药物相似性 Sd 。 步骤 2 由公式（5）计算拉普拉斯矩阵 L 。 步骤 3 由公式（9）计算 fk 。 步骤 4 根据阈值 θ 的取值对 fk 的值进行离散化。 步骤 5 输 出 预 测 的 药 物 -靶 标 相 互 作 用 矩 阵 [ f1, f2,⋯,fk] 。 3 结果和讨论 本文基于来自人类酶、离子通道、GPCRs、核受体的 四个标准数据集，从未知标记的药物-靶标相互作用数 据中随机抽取负样本数据，然后把数据集随机分成大小 相等的 5 份，随机选择 1 份作为测试集，其他 4 份作为训 练集，实验重复 20 次，取其平均性能作为最终结果，以 对模型进行分析比较。例如，在离子通道数据集中，有 1 476 个药物 -靶标相互作用数据，在每次实验中，把 1 180 个相互作用数据作为训练集，其余的 41 660 个药 物-靶标对、包括已知的 296 相互作用对作为测试集。参 数 α、β 和 θ 分别取值 0.01、0.001 和 0.5。 在多标记学习中，常用统计指标有 hamming loss、 average precision、ranking loss、coverage和 one-error。然 而，在药物-靶标相互作用预测中，普遍用到的是敏感性 （Sensitivity，Sn）、特 异 性（Specificity，Sp）、AUC 值 和 AUPR 值四个指标，除了 average precision 与药物-靶标 相互作用预测中所采用的敏感性相似外，几乎没有方法 用其他几个多标记学习指标来度量模型的好坏。因此， 为对模型之间的性能进行比较，实验采用以下四个评估 标准：敏感性、特异性、AUC 值和 AUPR 值。敏感性指正 确预测的相互作用数据在已知的相互作用数据中的比 例，即真阳性率，Sn=真阳性/（真阳性+假阴性）×100%， 敏感性值越大，预测越灵敏。特异性指正确预测的非相 互作用数据占已知的非相互作用数据的比例，即真阴性 率，Sp=真阴性/（真阴性+假阳性）×100%，特异性值越 大，预测越精确。 然而，单独用敏感性或特异性来衡量预测药物-靶 标相互作用模型的性能时存在一定的缺陷：如果提高其 预测的敏感性，必然降低其预测的特异性。AUC 值是 ROC 曲 线 下 的 面 积 ，AUPR 是 精 度 -召 回 曲 线 下 的 面 积。这两个值越大，模型的性能越好。相比之下，AUC 值和 AUPR 值能更好地体现模型的性能优劣。同时，对 于药物-靶标相互作用预测来说，由于标准数据集中的 数据具有稀疏性，数据集中存在大量的未知标签数据， 已知的药物-靶标对相对较少，而 AUPR 值能尽可能地 减少假阳性数据对模型预测性能的影响，所以 AUPR 值 能更合理地评价算法的性能。 3.1 与其他方法作分析比较 Yamanishi 等 [10]把药物的化学结构、序列特征和药 理特征整合进一个统一框架，基于二分图模型进行药 物-靶标相互作用预测，然而，这种方法没有考虑未知标 签的药物-靶标数据；Chen 等[17]提出一种正则化最小二 乘方法 RLSMDA 进行 miRNA 与疾病关联的预测，这种 方法可用于推断药物-靶标相互作用，不过，RKSMAD 对参数的选值过于简单，需要进一步改进；Xia 等[6]提出 基于流形正则化的半监督学习方法 LapRLS 对药物-靶 标之间的关联进行预测；Chen 等[13]充分考虑药物-靶标 相互作用网络中的已标记数据和未标记数据，基于随机 游走理论提出一种半监督学习方法 NetCBP 进行推断。 这两种方法是预测药物-靶标相互作用中具有代表性的 方法，但他们没有充分考虑药物-靶标相互作用网络 中拓扑结构对预测性能的影响。本文把 PDML 方法 与 Yamanishi 提 出 的 方 法 [10]、RLSMDA[17]、LapRLS[6] 及 NetCBP[13]及进行了分析比较，表 2 给出了基于敏感性、 特异性、AUC 值和 AUPR 值的比较结果。 从表 2 中可以看出，与其他四种方法相比，除核受 体中 PDML 在平均 AUC 上性能比 LapRLS 稍微有点降 低外（从 0.855 降到 0.851，降低 0.5%），PDML 在敏感性、 特异性、AUC 和 AUPR 四个性能指标上都有一定程度的 提高或与其他四种方法持平。特别是与 Yamanishi 提出 的方法相比，从 AUC 值来说，PDML 在酶、离子通道、 GPCRs、核 受 体 数 据 集 中 的 性 能 分 别 提 高 了 4.98% 、 16.22%、3.22%和 4.34%；从 AUPR 值来说，PDML 在酶、 计算机工程与应用www.ceaj.org
    彭利红，刘海燕，任日丽，等：基于多标记学习预测药物-靶标相互作用 2017，53（15） 263 表 2 PDML 与 Yamanishi、RLSMDA、LapRLS 及 NetCBP 的性能比较 数据集 评价标准 Yamanishi RLSMDA 酶 离子通道 GPCR 核受体 AUC AUPR Sn Sp AUC AUPR Sn Sp AUC AUPR Sn Sp AUC AUPR Sn Sp 0.821 0.772 0.239 0.993 0.692 0.649 0.134 0.996 0.811 0.761 0.147 0.994 0.814 0.763 0.067 0.995 0.832 0.769 0.406 0.996 0.814 0.773 0.357 0.998 0.806 0.748 0.389 0.997 0.843 0.776 0.172 0.998 LapRLS 0.818 0.741 0.332 0.997 0.809 0.761 0.285 0.994 0.817 0.753 0.237 0.993 0.855 0.783 0.117 0.996 NetCBP 0.825 0.778 0.316 0.994 0.803 0.763 0.336 0.996 0.824 0.780 0.321 0.995 0.839 0.787 0.135 0.996 PDML 0.864 0.803 0.522 0.998 0.826 0.794 0.432 0.998 0.838 0.792 0.393 0.998 0.851 0.805 0.213 0.999 离子通道、GPCRs、核受体数据集中的性能分别提高了 3.87%、18.26%、3.91%和 5.22%。 与 LapRLS 相 比 ，在 核 受 体 数 据 集 中 ，PDML 在 AUC 上的预测性能稍有降低而在 AUPR 上的预测性能 提高了 2.73%，可能是由于核受体数据集中已知的药物- 靶标对相对较少，LapRLS 方法对核受体中的数据进行 预测时产生了大量的假阳性数据，致使 LapRLS 方法在 AUC 上的性能略高于 PreSLMF。LapRLS 方法基于半 监督学习方法，基于已标记和未标记的药物-靶标对信 息进行标签传播，但该方法没有考虑药物-靶标相互作 用数据的稀疏性，且没有从全局和局部角度分析药物之 间的相似性，致使预测的药物-靶标对数据中假阳率较 高，根据 AUPR 值，PDML 的性能比 LapRLS 要好。 3.2 预测已知药物的新靶标 本文基于药物-靶标相互作用预测模型 PDML，融 合药物的化学结构相似性和药物-靶标网络中拓扑结构 的相似性，对药物与靶标之间的关联进行打分，分值越 高，该药物-靶标对相互作用的可能性越大。然后根据 药物与靶标之间的分值进行排序，预测药物的新靶标， 并在 DrugBank[18]、SuperTarget[19]和 KEGG[14]数据库中对 预测到的药物-靶标相互作用进行验证。 表 3 列出了核受体中预测的分值最高的 5 个药物- 靶标对。DrugBank 数据库对药物 D00348 的注释与视 黄醇酸受体有关，而在预测分值最高的 5 个药物-靶标对 中，与药物 D00348 相互作用的靶标 hsa5915 和 hsa5916 都为视黄醇酸受体，而 Hsa6258 也与视黄醇有关，因而 本文推测药物 D00348 可作用于与视黄醇有关的靶标 蛋白。 表 4 列出了 GPCRs 中预测的分值最高的 5 个药物- 靶标对。在 GPCRs 中，D00513 可作用于靶标 hsa150、 hsa151、hsa153、hsa154 和 hsa155，从数据库 SuperTarget 表 3 核受体中预测到的排序前 5 的药物-靶标对 排序 药物-靶标对 注释 1 2 3 4 5 D00348 hsa5915 D00348 hsa5916 D00066 hsa2100 D00554 hsa2100 D00348 hsa6258 Isotretinoln（USP） Retinole acid receptor beta Isotretinoln（USP） Retinole acid receptor gamma Progesterone Estrogen receptor beta 17-alpha-Ethinyl-17-beta-estradiol Estrogen receptor beta Isotretinoln（USP） Retinole X receptor gamma 中发现，这些靶标与肾上腺素有关，通过 G 蛋白来调解 儿茶酚胺诱导的对腺苷酸环化酶的抑制作用，本文预测 到 D00513 还可以作用于靶标 hsa152，此靶标也具有类 似的生物功能。 表 4 GPCRs 中预测到的排序前 5 的药物-靶标对 排序 药物-靶标对 1 2 3 4 5 D00283 hsa154 D00513 hsa152 D00726 hsa3363 D02354 hsa1814 D00494 hsa3356 注释 Clozapine Adrenergic receptor beta 2 Pindololum Adrenergic receptor alpha-2C Clopromate 5-hydroxytryptamine receptor 7 Thiethylperazine Dopamine receptor D3 Dimethylamino-isoprophyl-phenthiazin 5-hydroxytryptamine receptor 2A 表 5 列出了离子通道中预测的分值最高的 5 个药 物-靶标对。在离子通道中，通过检索数据库 SuperTarget 和 KEGG，发现药物 D00319 作用于靶标 hsa773、hsa775、 hsa776、hsa778 和 hsa779，PDML 预测 D00319 可作用于 靶标 hsa774，由于 hsa773、hsa774、hsa775、hsa776、hsa778 计算机工程与应用www.ceaj.org
    264 2017，53（15） Computer Engineering and Applications 计算机工程与应用 表 5 离子通道中预测到的排序前 5 的药物-靶标对 排序 药物-靶标对 1 2 3 4 5 D00438 hsa779 D00319 hsa774 D00552 hsa6331 D00528 hsa1080 D00477 hsa6336 注释 Nimodipine（USAN/INN） Voltage-dependent calcium channel subunit alpha Cav1.1 Hoechst Brand of Felodipine Voltage-dependent N-type calcium channel subunit alpha-1B Ethy1 amlnobenzoate（JP16） Sodium channel voltage-gated type V alpha subunit（SCN5A） Anhydrous caffeine（JP16） Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator Procainamide hydrochloride Sodium channel voltage-gated type X alpha subunit（SCN10A） 和 hsa779 都与钙离子通道有关，调解进入细胞的钙离 子，参与与钙离子有关的生命活动，如：肌肉收缩、激素、 神经递质释放、基因表达、细胞运动、分裂和死亡等。因 而 D00319 可能与钙离子的活动有关。 表 6 列出了酶中预测的分值最高的 5 个药物-靶标 对。在酶中，D03670可作用于hsa1576、hsa1577、hsa1580、 hsa1581、hsa1582 和 hsa1583 等靶标，通过数据库检索本 文发现，这些靶标属于单氧酶一类，可氧化结构不相关 的、包括类固醇和脂肪酸等在内的多种化合物，在实验 中 ，本 文 预 测 药 物 D03670 可 作 用 于 靶 标 hsa1579，而 SuperTarget 数 据 库 中 显 示 此 靶 标 也 具 有 与 hsa1576、 hsa1577、hsa1580、hsa1581、hsa1582 和 hsa1583 等靶标类 似的功能。 表 6 酶中预测到的排序前 5 的药物-靶标对 排序 药物-靶标对 1 2 3 4 5 D00437 hsa1559 D03670 hsa1579 D00528 hsa5743 D05868 hsa5742 D00097 hsa5743 注释 Nifedipine Cytochrome P450 family2 subfamily C，polypeptide 9 Desferral Cytochrome P450 4A11 Anhydrous caffeine Prostaglandin-endoperoxide synthase 2 Sodium phenybutyrate（USAN） Prostaglandin-endoperoxide synthase 1 Salicylic acid（JP 16/USP） Prostaglandin-endoperoxide synthase 2 4 结束语 本文基于多标记学习，融合药物的化学结构相似性 和药物-靶标相互作用网络等信息，考虑药物-靶标相互 作用数据的稀疏特性，提出基于弱标记和多信息融合的 多标记学习方法 PDML，预测来自人类酶、离子通道、 GPCRs 和核受体中的药物-靶标相互作用。通过分析比 较，发现 PDML 优于其他方法；四个数据集中预测分值 最 高 的 5 个 药 物 -靶 标 相 互 作 用 对 都 能 在 DrugBank、 SuperTarget 和 KEGG 数据库中得到检索验证，并分析预 测结果在生物意义上的合理性。今后，本文将在多标记 学习的基础上进行改进，融合药物和靶标的多层信息进 行药物-靶标相互作用预测。 参考文献： [1] 郭彦伸，郭宗儒 . 多靶点药物分子设计[J]. 药学学报，2009， 44（3）：276-281. [2] Hurle M R，Yang L，Xie Q，et al.Computational drug repo- sitioning：From data to therapeutics[J].Clinical Pharmacol- ogy & Therapeutics，2013，93（4）：335-341. [3] Tang J，Aittokallio T.Network pharmacology strategies toward multi-target anticancer therapies：from computa- tional models to experimental design principles[J].Cur- rent Pharmaceutical Design，2014，20（1）. [4] Azmi A S，Mohammad R M.Rectifying cancer drug dis- covery through network pharmacology[J].Future Medici- nal Chemistry，2014，6（5）：529-539. [5] Ding H，Takigawa I，Mamitsuka H，et al.Similarity-based inter- review[J].Briefings in Bioinformatics， machine learning methods for predicting drug-target actions：A brief 2014，15（5）：734-747. [6] Xia Z，Wu L Y，Zhou X，et al.Semi- supervised drug- protein interaction prediction from heterogeneous biolog- ical spaces[J].BMC Systems Biology，2010，4（Suppl2）. [7] Yildirim M A，Goh K I，Cusick M E，et al.Drug- target network[J].Nature Biotechnology，2007，25（10）：1119-1126. [8] Jacob L，Vert J P.Protein- ligand interaction prediction： An improved chemogenomics approach[J].Bioinformatics， 2008，24（19）：2149-2156. [9] Bleakley K，Yamanishi Y.Supervised prediction of drug- interactions using bipartite local models[J].Bioin- target formatics，2009，25（18）：2397-2403. [10] Yamanishi Y，Kotera M，Kanehisa M，et al.Drug- target interaction prediction from chemical，genomic and phar- macological data in an integrated framework[J].Bioin- formatics，2010，26（12）：246-254. [11] Chen X，Liu M X，Yan G Y.Drug-target interaction pre- diction by random walk on the heterogeneous network[J]. Molecular BioSystems，2012，8（7）：1970-1978. 计算机工程与应用www.ceaj.org
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