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nm23、EGFR和Bcl-2蛋白在肺癌组织中的表达及临床意义.pdf

发布时间：2022-05-29 发布人：admin 分类：说明书 资料大小：0.61M 资料格式：pdf 举报 版权申诉
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    nm23、EGFR 和 Bcl-2 蛋白在肺癌组织中的表达及临 床意义 http://www.paper.edu.cn 闫堃 1，纪宗正 1，程玮 2，曹光钺 3 1 西安交通大学医学院第二附属医院普外科，西安（710004） 2 西安市儿童医院呼吸二科，西安（710003） 3 西安交通大学医学院第一附属病案科，西安（710061） E-mail：topestyk@163.com 摘 要：目的：观察 nm23、EGFR 和 Bcl-2 在人肺癌中的表达，探讨其与肺癌临床生物学行 为的关系。方法：采用免疫组织化学 UltrasensitiveTM S-P 法，检测了 49 例肺癌及癌旁正常 肺组织切片中 nm23、EGFR 和 Bcl-2 蛋白的表达情况，应用统计学方法对其与肺癌临床生物 学行为的关系进行分析。结果：在 49 例肺癌中，EGFR 和 Bcl-2 蛋白的阳性表达率分别为 51.0%和 34.7%，均高于正常肺组织 17.5%和 12.5%（p＜0.05），nm23 蛋白的阳性表达率为 55.1%，则显著低于正常肺组织 87.5%（p＜0.01）。在病理分级的高-中分化、低分化和未分 化中 nm23 的阳性表达率分别为 82.6%、41.2%和 11.1%（p＜0.01）。EGFR 在非小细胞肺癌 （NSCLC）组为 61.5%，在小细胞肺癌（SCLC）组为 10.0%（p＜0.01）。；在 NSCLC TNM 分期中，I期+II期与III+IV期中 EGFR 的阳性表达率分别为 39.3%和 81.8%（p＜0.01）；病理 分级的高-中分化和低分化中 EGFR 的阳性表达率分别为 39.1%和 88.2%（p＜0.01）；在淋巴 结转移组为 57.9%，无淋巴结转移组为 27.3%（p＜0.05）。Bcl-2 的阳性表达率在 NSCLC 组 为 25.6%，在 SCLC 组为 70%，统计学分析有显著性差异（p＜0.01）；在 NSCLC 组病理分 级的高分化、中分化和低分化中 Bcl-2 阳性表达率分别为 62.5%、26.7%和 5.89%（p＜0.01）。 结论：癌基因 EGFR、凋亡抑制基因 Bcl-2 与抑癌基因 nm23 在肺癌的发生、发展中存在着 相互促进作用。 关键词：免疫组化；肺癌；nm23；EGFR；Bcl-2 1. 引言 由于肺癌的发生的多基因、多步骤基因突变性，显然单个基因的检测已不能满足临床及 科研的需要，对多个相关基因同时监测分析研究，以确定其在不同肿瘤中所起的作用已成为 目前研究的焦点。肿瘤的发生、发展就细胞本身而言是由于原癌基因的激活，抑癌基因的失 活及细胞周期因子功能上调而造成的。在肿瘤发生、发展的不同阶段有多种癌基因各自发挥 着不同的作用，不同功能的癌基因对细胞所产生的影响协同地加强了细胞的恶性转化过程， 引起了细胞的癌变。nm23、EGFR 和 Bcl-2 都是参与细胞周期的重要调控因子，三种癌基因 在肺癌的发生的不同阶段作用机制各不相同，同时检测 nm23、EGFR 和 Bcl-2 在肺癌组织中 的表达，对于明确它们在肺癌的发生、发展的各阶段不同的作用及相互作用，并进一步从分 子水平研究和探讨肺癌的发病机制提供理论基础，具有重要的理论意义和社会价值。 2. 材料和方法 1．一般资料：选自西安交通大学医学院第一附属医院 1998 年 3 月~2004 年 12 月经手 术切除或气管镜活检的 93 例肺癌，去除有其他并发症及临床资料齐全的病例，取术前未进 行放疗和/或化疗 49 例用于本研究。其中男 33 例，女 16 例，男女比为 2.1：1；年龄 34~72 （平均 59.2±11.3）岁。 2．取材：复习原苏木素-伊红（HE）切片，取存档石蜡包埋组织标本，每例标本经资 深病理科医师选择 1~2 块，制成 4um 厚连续切片 4 张，3 张供免疫组化染色，1 张供 HE 染 色复核诊断。取癌旁正常肺组织作为对照。 -1-
    http://www.paper.edu.cn 3．UltrasensitiveTM S-P 法检测 nm23、EGFR 和 Bcl-2 的表达：全部石蜡标本 4um 连续 切片，每个蜡块切 4-8 张，贴附于 4 张备用玻片，置 58℃恒温干燥箱中 8 小时。将玻片取 出冷却至室温，浸入二甲苯脱蜡三次，每次 10 分钟。切片入无水乙醇Ⅰ、无水乙醇Ⅱ、95% 乙醇、80%乙醇，每次 5 分钟。蒸馏水洗涤 3 次，每次 2 分钟，浸泡于蒸馏水中待抗原修复 用。抗原修复。PBS(PH7.4)缓冲液洗三次，每次 5 分钟。甩去 PBS 液，每张切片加 60ul 过 氧化物酶阻断溶液，以阻断内源性过氧化物酶的活性，室温下孵育 20 分钟。蒸馏水冲洗两 次，每次 2 分钟。PBS(PH7.4)缓冲液洗三次，每次 5 分钟。甩去 PBS 液，每张切片加 60ul 过氧化物酶阻断溶液，室温下孵育 30 分钟。甩去 PBS 液，切片分别加 1：80 鼠抗人 nm23 一抗 60ul，1：80 兔抗人 nm23 一抗 60ul，1：80 鼠抗人 Bcl-2 一抗 60ul，使其完全覆盖组 织，置湿盒中温室下孵育 120 分钟。PBS(PH7.4)缓冲液洗三次，每次 5 分钟。甩去 PBS 液， 每张切片加 60ul 生物素标记的二抗，室温下孵育 30 分钟。PBS(PH7.4)缓冲液洗三次，每次 5 分钟。甩去 PBS 液，每张切片加 60ul 链酶菌抗生物素-过氧化物酶溶液，室温下孵育 30 分钟。PBS(PH7.4)缓冲液洗三次，每次 5 分钟。甩去 PBS 液，每张切片加 60ul 新鲜配制的 DAB 显色液，显微镜下观察控制显色，阳性显色为棕色。自来水冲洗，苏木素复染。酒精 梯度脱水干燥，二甲苯透明两次，每次 10 分钟。中性树胶封片。显微镜下观察摄相。（见附 图 1,2,3） 4．HE 染色：常规 HE 染色。 5．质量控制：每次染色均设计对照，以作为染色质量控制标准，阳性对照采用已知的 阳性对照片（福州迈新生物技术开发有限公司提供），空白对照采用 PBS 代替一抗，所有对 照均与实验标本在相同条件下严格按照实际和使用说明推荐方法进行染色。 6．结果判定：免疫组化阳性反应为细胞浆或细胞核中有黄色颗粒。蛋白累积的评分方 法：参照 Fromwitz 综合计分法并略加修改行半定量分析，在高倍镜（10×40）下，随机选择 5-10 个不同的视野各计数 10-20 个癌细胞，共 100 个癌细胞左右，记录阳性细胞的百分数和 染色特征。阳性细胞的百分数计算公式：阳性细胞百分数=（阳性细胞数/总癌细胞数）×100%。 表 1 阳性细胞结果的判定 染色计分 1 分 2 分 3 分 4 分 阳性百分率 5~25% 26~50% 51~75% ＞75% 着色强度为多数阳性细胞呈现的染色计分，浅棕色为 1 分、棕色为 2 分、深棕色为 3 分。行综合评分，0~1 分为阴性(－)，2~3 分为弱阳性（+），4~5 分为中度阳性（++），6~7 分为强阳性（+++）。读片在两位资深病理科医师指导下进行，有争议的结果由三位病理科 医师共同讨论决定。 7．.统计学处理：应用 SPSS11.5FOR WINDOWS 统计软件行 χ2 检验和 Fisher 确切概率 法，相关分析采用 Spearman 等级相关处理。结果均以双侧 p＜0.05 为差异有显著性。 3. 结果 1．临床资料分析：本组 49 例肺癌按 1981 年 WHO 肺癌病理类型分类标准；其中鳞癌 19 例，腺癌 20 例，小细胞癌 10 例；男 33 例，女 16 例，男：女=2.1：1；全组年龄 34～72， -2-
    http://www.paper.edu.cn 平均年龄 59.2±11.3 岁。分化程度：高-中分化 23 例，低分化 17 例，未分化 9 例；按美国联 合癌症分类委员会（AJCC）和国际抗癌联盟(UICC)2002 年制定的 TNM 分期标准进行分期 [1,2]：I期 15 例，II期 13 例，III+IV期 21 例；有区域淋巴结转移者 28 例。同时取癌旁正常肺 组织作为对照。 2．nm23、EGFR 及 Bcl-2 在正常肺组织及肺癌中表达 （1）nm23 蛋白在正常肺组织及肺癌中表达：nm23 蛋白在正常肺泡上皮和粘膜支气管 上皮均有表达，阳性率 87.5%。在肺癌组织中，nm23 蛋白的阳性率为 55.1%（p＜0.01）。nm23 蛋白阳性表达为胞浆有棕黄色颗粒，以癌巢边缘和散在的癌细胞表达较多，染色较深。nm23 蛋白在鳞癌中以弱-中度阳性为主，在腺癌中以中度阳性为主，小细胞癌则以弱阳性为主。 实验结果提示在肺癌中 nm23 蛋白表达水平明显降低。 （2）EGFR 在正常肺组织及肺癌中表达：EGFR 在正常肺组织中阳性率为 17.5%。在肺 癌中，EGFR 的阳性率为 51.0%（p＜0.01）。EGFR 定位癌细胞膜或细胞浆，癌组织阳性细 胞以片状，局灶状分布为主。EGFR 在鳞癌中以中度阳性为主，在腺癌以弱-中度阳性为主， 小细胞癌则很少表达。实验结果提示在肺癌中 EGFR 表达水平明显升高。 （3）Bcl-2 在正常肺组织及肺癌中表达：Bcl-2 在正常肺组织阳性率为 12.5%。在肺癌 中 Bcl-2 的阳性率为 34.7%（p＜0.05）。Bcl-2 阳性表达为癌细胞胞浆可见棕黄色颗粒，在鳞 癌中以弱-中度阳性为主，在腺癌中以弱-中度阳性为主，小细胞癌则以强阳性为主。实验结 果提示在肺癌中 Bcl-2 表达水平明显升高。 3．nm23，EGFR 和 Bcl-2 蛋白表达与肺癌临床病理特征的关系 （1）nm23 蛋白表达与肺癌临床病理特征的关系：由表 2 可以看出，在有淋巴结转移的 肺癌组与无淋巴结转移的肺癌组中的 nm23 蛋白表达的差别亦无统计学意义（p＞0.05），尚 不能证实 nm23 具有抑制肺癌转移的作用。这可能由于 nm23 基因改变，导致异型蛋白产生， 也可能由于 nm23 基因的两个亚型 nm23-H1 和 nm23-H2 所表达的功能不同。另外肺癌中 nm23 阳性表达率随病理分级升高而增加，高-中分化与低分化肺癌两组间以及高-中分化与 未分化肺癌组比较均有显著性差异（p＜0.01）。 组别 淋巴结转移 病理分级 TNM 分期 表 2 nm23 蛋白表达与肺癌临床病理特征的关系 例数 21 28 23 17 9 28 21 nm23 蛋白表达 阴性 7 15 4 10 8 10 12 阳性 14 13 19 7 1 18 9 无 有 高-中分化 低分化 未分化 +Ⅰ II +Ⅲ Ⅳ 阳性表达率（%） p 值 66.7 46.4 82.6 41.2 11.1 64.3 42.9 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 （2）EGFR 蛋白表达与肺癌临床病理特征的关系：由表 3 可以看出 NSCLC 中 TNM 分 期、淋巴结转移及病理分级情况分组中 EGFR 蛋白表达的差别有统计学意义（p＜0.05），表 明在肿瘤生长过程中，低分化的肿瘤细胞因其处于生长活跃期，EGFR 转录增加或基因扩增， 使得 TNM 分期高的肿瘤中出现高表达。在组织类型的比较中，NSCLC 中 EGFR 的阳性表 -3-
    达率明显高于 SCLC（p＜0.01），表明肿瘤恶性程度越高、病变越是晚期，表皮生长因子受 体的表达越强。 http://www.paper.edu.cn 组别 组织类型 淋巴结转移 病理分级 TNM 分期 表 3 EGFR 蛋白表达与肺癌临床病理特征的关系 例数 EGFR 蛋白表达 阴性 阳性 阳性表达率（%） p 值 鳞癌 腺癌 小细胞癌 无 有 高-中分化 低分化 未分化 +Ⅰ II +Ⅲ Ⅳ 19 20 10 21 28 23 17 9 28 21 6 9 9 12 12 14 2 8 14 10 13 11 1 9 16 9 15 1 14 11 68.4 55.5 10.0 42.9 57.1 39.1 88.2 11.1 50.0 52.4 ＜0.01* ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 注：*示小细胞癌与非小细胞癌之间统计学比较 （3）Bcl-2 蛋白表达与肺癌临床病理特征的关系：由表 4 可以看出在组织类型的比较中， 小细胞癌 Bcl-2 蛋白的阳性表达率明显高于其他组织类型的肺癌（p＜0.01），提示 Bcl-2 在 小细胞肺癌的发生和发展中可能具有极其重要的作用。 对肺癌进行分组为 NSCLC 和 SCLC 两组，在 NSCLC 中组织分级越高，其 Bcl-2 阳性 表达率越低（p＜0.05），表明随着分化程度的提高，Bcl-2 的阳性表达率增高，提示 Bcl-2 高 表达是肺癌形成的早期事件。 组别 组织类型 淋巴结转移 病理分级 TNM 分期 表 4 Bcl-2 蛋白表达与肺癌临床病理特征的关系 例数 Bcl-2 蛋白表达 阴性 阳性 阳性表达率（%） p 值 鳞癌 腺癌 小细胞癌 无 有 高分化 中分化 低分化 未分化 +Ⅰ II +Ⅲ Ⅳ 19 20 10 21 28 8 15 17 9 28 21 15 14 3 16 16 3 11 16 2 16 16 4 6 7 5 12 5 4 1 7 12 5 21.1 30.0 70.0 23.8 42.9 62.5 26.7 5.9 77.8 42.8 23.8 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 4．nm23，EGFR 和 Bcl-2 表达与肺癌临床病理特征之间的相关关系 （1）nm23 蛋白表达与 EGFR 蛋白表达的相关性：应用 Bivariate(Spearman 等级相关) -4-
    http://www.paper.edu.cn 分析，显示 Spearman’ r=－0.488，p=0.000。提示 nm23 蛋白表达与 EGFR 蛋白表达呈负相 关。（见表 5） 表 5 nm23 蛋白表达与 EGFR 蛋白表达的相关性分析 EGFR 蛋白表达 nm23 蛋白表达 － + ++ +++ 合 计 6 3 10 3 22 - + ++ +++ 合计 （2）EGFR 与 Bcl-2 的相关性表达：应用 Bivariate (Spearman 等级相关)分析，显示 Spearman’ r=-0.551，p=0.000。提示 Bcl-2 蛋白表达与 EGFR 蛋白表达呈负相关。（见表 6） 5 2 2 1 10 10 2 1 0 13 24 8 13 4 49 3 1 0 0 4 EGFR 蛋白表达 表 6 Bcl-2 蛋白表达与 EGFR 蛋白表达的相关性分析 Bcl-2 蛋白表达 － + ++ +++ 合 计 10 6 12 4 32 - + ++ +++ 合计 （3）Bcl-2 与 nm23 的相关性表达：应用 Bivariate (Spearman 等级相关)分析，显示 Spearman’ r=－0.089，P=0.542。提示 Bcl-2 蛋白表达与 nm23 蛋白表达之间无明显相关。（见 表 7） 24 8 13 4 49 3 0 1 0 4 6 0 0 0 6 5 2 0 0 7 表 7 nm23 蛋白表达与 Bcl-2 蛋白表达的相关性分析 Bcl-2 蛋白表达 nm23 蛋白表达 － + ++ +++ 合 计 13 2 3 4 22 - + ++ +++ 合计 （4）NSCLC 中淋巴结转移组 EGFR 与 nm23 的相关性表达：应用 Bivariate(Spearman 等级相关)分析，显示 Spearman’ r=－0.561，p=0.016。提示在 NSCLC 淋巴结转移组 EGFR 蛋白表达与 nm23 蛋白表达之间呈明显负相关。（见表 8） 8 1 0 1 10 8 0 3 2 13 32 4 6 7 49 3 1 0 0 4 -5-
    http://www.paper.edu.cn 表 8 NSCLC 中淋巴结转移组 nm23 与 EGFR 表达的相关性 EGFR(+) 4 11 EGFR(－) 3 0 指标 nm23(+) nm23(－) 4. 讨论 癌症的预后与诊断时的临床分期密切相关，0 期肺癌患者术后的 5 年生存率可达 90%以 上， aⅠ 期肺癌患者术后 5 年生存期为 60%，而 ~Ⅱ Ⅳ期病人总的 5 年生存率则从 40%下降 到 5%以下。因此，探讨肺癌的发病机制并寻求分子水平的治疗方法就显得尤为重要。而肺 癌的发生发展是一个多基因参与、多阶段发生的复杂的病变过程。nm23 基因是近年来研究 较多的引人注目的肿瘤转移抑制基因之一，到目前为止，nm23 直接或间接调节转移过程的 机制仍未明确。nm23 的单独表达与 NSCLC 转移及预后关系的结论也不明确。迄今为止， 人们还无法采用单一指标检测对 NSCLC 的预后作出正确的判断。虽然 EGFR 在肺癌中的分 布和表达情况已基本明确，但 EGFR 与淋巴结转移、预后等关系不明。Bcl-2 目前被认为是 抑制凋亡基因，但其与肺癌的组织学类型、分化程度及淋巴结转移程度等的关系尚未形成统 一认识。 nm23 有关肺癌的研究主要针对小细胞癌，非小细胞癌(鳞癌，腺癌)等，国内外对于 nm23-H1 基因及其表达产物和肺癌的研究报道结论很不一致。王晔兴等[3]的研究认为 nm23-H1 基因的低表达与肺癌细胞分化程度以及肺癌淋巴结转移有密切关系，nm23-H1 基 因表达水平的降低预示肺癌的转移和预后不良，可作为监测肺癌患者病情发展及评估与后的 有用指标。Leone[4]对非小细胞肺癌和正常肺组织的 DNA 样本进行了分析，发现肺癌 nm23H1 等位基因的缺失率为 42%，预示 nm23H1 等位基因缺失可能与肺癌的发生、发展有密切的 关系。以上研究从 nm23 基因缺失的角度论证了 nm23 基因与肺癌转移有密切的关系。但是 Gazzeri[5]分析了 104 例肺癌，未发现有 nm23 等位基因缺失、突变，对于这种不同的研究结 果有待更进一步研究明确。 近年来多项研究表明 EGFR 在肺癌的组织中存在过度表达，影响肺癌患者的预后 Nicholson 等[6]在 2001 年发表的一项荟萃分析中总结了从 1985 年至 2000 年 PubMed 收录的 所有有关 EGFR 的文献。他们发现：有两百多个研究结果证实 EGFR 的表达水平与肿瘤患 者的预后有关；10 种肿瘤的癌组织高表达 EGFR 并与预后有关；最近的一项对 20000 名患 者生存期与 EGFR 表达之间相关性的荟萃分析[7]表明：在头颈部肿瘤、卵巢癌、膀胱和食管 癌中 EGFR 与预后密切相关，但与肺癌预后的相关性差。 Bcl-2 是一种抑制细胞凋亡的原癌基因，它是由于 18q21/14q32 染色体易位，使 Bcl-2 基因与免疫球蛋白重链基因融合导致 Bcl-2 基因被激活而过度表达[8]，随着该基因蛋白产物 的过度表达，使染色体受损伤的细胞获得永生性，在增殖基因和生长抑制基因的协调作用下， 发展成为肿瘤。VolmM[9]等通过对 215 例肺癌患者 Bcl-2 基因蛋白表达与淋巴结转移及预后 关系的分析发现，Bcl-2 蛋白表达阳性率越高，其淋巴结转移率越高，预后也就越差。但也 有截然相反的研究结果。这表明 Bcl-2 基因蛋白表达的调控与肿瘤生物学特性之间关系的复 杂性。Bcl-2 基因与肺癌预后的确切关系，还有待更进一步的研究。 目前认为肺肿瘤的发生是正常细胞多重损伤的复杂过程，往往形成两种或两种以上肿瘤 基因激活的结果。任何一个癌基因都不能单独作为一个独立判断预后、诊断及转移的指标， 所以将多个指标联合应用，以互补作用来克服单一指标的不足之处是肿瘤研究发展的方向。 -6-
    http://www.paper.edu.cn 我们的研究发现 nm23 蛋白表达与 EGFR 蛋白表达、EGFR 蛋白表达与 Bcl-2 蛋白表达均呈 负相关。进一步分析 nm23 的低表达、EGFR 的高表达在肺癌组淋巴结转移中呈负相关，即 淋巴结转移组 EGFR 蛋白高表达，nm23 蛋白低表达。这提示癌基因与转移抑制基因之间的 表达失衡可能是给肺癌易于外侵和发生淋巴结转移的原因之一。肿瘤转移是涉及多基因变化 的一系列复杂过程，包括肿瘤从原发灶脱落，进入血管或淋巴管，粘附于内皮细胞，诱导血 管生成对抗宿主，在远隔部位增殖形成转移灶，整个过程受许多基因调控。nm23、EGFR 可能通过各自信号传导途径，诱导转移表型，调节细胞因子表达来诱导、促进或抑制肿瘤转 移。NSCLC 中 EGFR 和 Bcl-2 的表达与病理分级呈负相关，即高分化组 EGFR 蛋白低表达， Bcl-2 蛋白高表达；低分化组 EGFR 蛋白高表达，Bcl-2 蛋白低表达。说明 Bcl-2 是参与肺癌 形成的诸多因素之一，可以将 Bcl-2 作为早期诊断肺癌的肿瘤标记物。而 EGFR 的过表达与 肿瘤 TNM 分期、病理分级及淋巴结转移密切相关，提示 EGFR 可作为判断肺癌预后的指标 之一。Bcl-2 和 EGFR 作用于肺癌的不同时期，参与了肺癌的发生、发展。从以上可以看出 三种癌基因在肺癌转移、发生中起着协同作用。通过对抑制肿瘤转移基因 nm23、癌基因 EGFR 和抑凋亡基因 Bcl-2 的研究，对于加深肺癌分子发病机制的认识及从分子水平探讨 NSCLC 预后相关因素，有着重要的临床意义。 5. 附录 附图 1 （10×20） 1-1 肺癌 nm23 强阳性表达 1-3 肺癌 nm23 弱阳性表达 1-2 肺癌 nm23 中度阳性表达 1-4 肺癌 nm23 阴性表达 -7-
    http://www.paper.edu.cn 2-2 肺癌 EGFR 中度阳性表达 2-4 癌旁肺组织中 EGFR 阴性表达 附图 2 （10×20） 2-1 肺癌 EGFR 强阳性表达 2-3 肺癌 EGFR 弱阳性表达 附图 3 （10×20） 3-1 肺癌 Bcl-2 强阳性表达 3-3 肺癌 Bcl-2 弱阳性表达 3-2 肺癌 Bcl-2 中度阳性表达 3-4 癌旁肺组织 Bcl-2 阴性表达 参考文献 [1]郭惠琴，李泽坚，张志庸等.食管恶性肿瘤的外科治疗[J]中国医学科学院学报，2000，22（6）：548. [2]邵令方，高宗人，卫功铨等.食管癌和贲门癌的外科治疗.[J]中华外科杂志，2001，39（1）：44. [3]王晔兴,等.转移抑制基因 nm23H1 在人肺癌中的表达[J].中国肿瘤临床与康复,2000,7 (6)：10-13. [4] Leone A,Flatow V,King VR,et al.Reduced tumor incidence metastasis potential,and cytokine responsiveness of nm23-transfected melanoma cells[J].Cell,1991,65：25-27. [5]Gazzeris,Branbilla E,Negoesca A,et al.Overexpression of nucleoside diphosphate Kinade A/nm23-H1 protein in human lung tumors：association with tumor progression In squamous carcinoma[J].Lab Invest,1996,74(1)： 158-160. [6]Nicholson RI,Gee JMW,Harper ME.EGFR and cancer prognosis[J].European Journal of Cancer,2001,37(4)： 9-14. [7]Albanel J,Rojo F,Averbuch S,et al.Pharmacodynamic studies of the epidermal Growth factor receptor inhibitor ZD1839 in skin from cancer patients：Histopat hologic and molecular consequences of receptor inhibition[J].J Clin Oncol,2002,20：110-124. [8]Kaiser U,Schilli M,Haag U,et al.Expression of Bcl-2 protein in small cell lung cancer[J]. Lung Cancer,1996,15(1)：31-40. [9] Volm M,Koomagi R.The implications of proliferation and apoptosis for lung cancer metastasis[J].Oncology Rep,1999,6(2)：373-374. -8-
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